Soutenance de thèse de Ioan STROIA le 3 septembre 2026 à 9h

Ioan STROIA

soutiendra sa thèse le jeudi 3 septembre 2026 à 9h
IEM, salle de conférences

Transport transmembranaire biomimétique hautement sélectif de l’eau et des ions

Résumé :

Le transport transmembranaire de l’eau, des ions et d’autres espèces physiologiquement pertinentes est un processus fondamental dans toutes les formes de vie connues. Des protéines de transport transmembranaire spécialisées orchestrent le passage de ces solutés avec une sélectivité remarquable, en réponse à divers stimuli, notamment les gradients électrochimiques, la lumière, la température et la signalisation chimique. Imiter la fonction des canaux naturels représente une stratégie ambitieuse et de pointe pour traiter les maladies associées au dysfonctionnement des protéines de transport, tout en contribuant au développement de technologies industrielles émergentes dans la purification de l’eau, la production d’énergie et le stockage de l’énergie. Bien que des progrès importants aient été réalisés dans le développement de systèmes biomimétiques de transport de l’eau et des ions, la sélectivité des transporteurs artificiels reste encore très inférieure à celle des protéines de transport naturelles. Dans les applications biomédicales, par exemple, le rôle précis et l’importance de la sélectivité des transporteurs ne sont pas encore entièrement compris. En parallèle, dans le dessalement de l’eau de mer par osmose inverse, seul un nombre limité de canaux artificiels pour l’eau, AWCs, a réussi à dépasser partiellement le compromis classique entre perméabilité et sélectivité.

Dans cette thèse, différentes stratégies biomimétiques de conception de novo de transporteurs sélectifs et de canaux auto-assemblés sont mises en œuvre afin d’obtenir un transport transmembranaire très efficace du nitrate, du potassium et de l’eau.

Plus précisément, le Chapitre 2 explore l’affaiblissement de la force des donneurs de liaison hydrogène, HB, en passant de donneurs N–H à des donneurs C–H ajustables, à l’aide de structures simples à base de cyanostilbène. Cette stratégie supprime le transport de Cl^– en raison d’une compensation insuffisante de sa pénalité de déshydratation, tout en conservant un transport efficace de NO₃^– grâce à son énergie de déshydratation plus faible. Elle conduit ainsi, dans certains cas, à des sélectivités NO₃^–/Cl^– supérieures à 200. De manière intéressante, un affaiblissement supplémentaire de la force des donneurs C–H supprime même le transport de ^–, ce qui oriente le système vers une translocation sélective de l’eau. Les superstructures auto-assemblées de cyanostilbène génèrent à la fois des voies de conduction pour les anions et pour l’eau, dans lesquelles des clusters d’eau sont stabilisés de façon transitoire par des interactions C–H···OH₂. Ce chapitre démontre pour la première fois comment une modulation subtile de la force et du mode de liaison peut gouverner directement la perméosélectivité vis-à-vis de l’eau et des anions.

Le chapitre 3 explore l’activité de transport transmembranaire des diastéréoisomères de l’hexachlorocyclohexane, HCH, un donneur moléculaire C–H simple. De manière intéressante, parmi les isomères α-, β-, γ- et δ-HCH, seuls β- et δ-HCH présentent une activité significative de transport d’anions, malgré des propriétés de liaison aux anions similaires en solution. Plus précisément, seul δ-HCH assure le transport de Cl^–, tandis que β- et δ-HCH transportent tous deux Br^– et NO₃^–, δ-HCH présentant une activité nettement plus élevée. Ces différences marquées proviennent de variations stériques subtiles entre les deux diastéréoisomères. L’encombrement stérique dans β-HCH empêche la formation d’assemblages multivalents fortement coopératifs, nécessaires pour compenser la pénalité de déshydratation du chlorure, ce qui supprime le transport de Cl^–. En revanche, δ-HCH forme des complexes supramoléculaires fortement coopératifs qui stabilisent efficacement le chlorure pendant sa translocation. Globalement, ce chapitre démontre comment des effets stériques subtils peuvent gouverner de façon critique la perméosélectivité du transport transmembranaire.

Dans le chapitre 4, un transport transmembranaire ultra-sélectif de K⁺ est obtenu à l’aide de pinces moléculaires simples comprenant des motifs de reconnaissance benzo-15-couronne-5 éther, benzo-15C5, greffés sur des cœurs dipicolinamide ou isophtalamide. Cette stratégie permet une coordination cofaciale de K⁺, c’est-à-dire une complexation de type sandwich, entre deux unités benzo-15C5. Elle stabilise ainsi efficacement le cation par déshydratation complète et le protège dans l’environnement hydrophobe de la membrane pendant sa translocation par mécanisme de transporteur. En revanche, le transport de Na⁺ est supprimé, car ce cation plus petit se lie de manière équatoriale dans la cavité centrale d’un seul macrocycle 15C5. Ses positions axiales restent alors exposées à la membrane, ce qui empêche la stabilisation efficace de type sandwich observée pour K⁺. La sélectivité K⁺/Na⁺ exceptionnellement élevée, environ 200, associée à une sélectivité K⁺/H⁺ proche de 100, dépasse les limites de sélectivité rapportées à ce jour pour les transporteurs synthétiques de K⁺. Ces propriétés remarquables de perméosélectivité se reflètent dans le transport passif et le transport secondairement actif de K⁺, menant à des réponses durables du potentiel membranaire qui rappellent celles des canaux naturels K⁺, tels que KcsA.

Le chapitre 5 présente une famille de macrocycles à structure persistante, conçus pour accueillir une seule molécule d’eau par liaisons hydrogène mutuelles donneur-accepteur et pour permettre des interactions eau-eau au sein du canal macrocyclique. Leur courbure négative, c’est-à-dire leur géométrie en selle, facilite un auto-assemblage directionnel, de type colonnaire, principalement guidé par des interactions π–π. Cet assemblage génère des canaux d’eau fortement confinés, dans lesquels les molécules d’eau adoptent une orientation dipolaire unique, dictée par le mode d’empilement supramoléculaire. Plus précisément, un empilement syn induit des dipôles d’eau orientés syn, tandis qu’un empilement anti favorise des arrangements dipolaires orientés anti. Ces modes d’empilement sont en partie contrôlés par les substituants greffés sur les échafaudages macrocycliques. Les canaux obtenus présentent une perméabilité à l’eau modérée à élevée, associée à un excellent rejet des sels, ce qui fait de ces dérivés des candidats prometteurs pour des applications de dessalement de l’eau de mer. Ce potentiel est encore renforcé par la compatibilité attendue des macrocycles aromatiques avec des matrices membranaires polyaromatiques.

Dans l’ensemble, cette thèse associe la conception moléculaire de transporteurs biomimétiques simples, potentiellement accessibles à grande échelle, à des sélectivités exceptionnellement élevées pour le transport de NO₃^–, de K⁺ et de l’eau. Elle ouvre ainsi de nouvelles perspectives pour des applications biologiques et pour le dessalement de l’eau de mer. En introduisant de nouveaux concepts et des connaissances mécanistiques précieuses, ce travail constitue une source d’inspiration pour le développement de systèmes de transport biomimétiques plus diversifiés et plus sélectifs, destinés à faire progresser leurs applications médicales et non médicales.

Abstract:

Transmembrane transport of water, ions and other physiologically relevant species is a fundamental process in all known forms of life. Specialized transmembrane transport proteins orchestrate the passage of these solutes with exquisite selectivity in response to diverse stimuli, including electrochemical gradients, light, temperature and chemical signalling. Biomimicking the function of natural channels represents a challenging and cutting-edge strategy for treating diseases associated with dysfunctional transport proteins, while also advancing emerging industrial technologies in water purification, energy production and storage. Although significant progress has been made in the development of biomimetic water and ion transport systems, the selectivity of artificial transporters still remains far below that of natural transport proteins. In biomedical applications, for example, the precise role and importance of transporter selectivity are still not fully understood. In parallel, for seawater reverse osmosis desalination, only a limited number of artificial water channels (AWCs) have succeeded in partially overcoming the classical permeability/selectivity trade-off.

In this thesis, different de novo design biomimetic strategies of selective carriers and self-assembled channels are implemented to achieve highly efficient transmembrane transport of nitrate, potassium, and water.

Specifically, Chapter 2 explores the weakening of hydrogen-bond (HB) donor strength from N–H to tunable C–H donors using simple cyanostilbene-based scaffolds. This strategy suppresses Cl^– transport due to insufficient compensation of its dehydration penalty, while retaining efficient NO₃^– transport owing to its lower dehydration energy, leading to NO₃^–/Cl^– selectivities exceeding 200 in some cases. Interestingly, further weakening of the C–H donor strength suppresses even NO₃^– transport, shifting toward selective water translocation. The self-assembled cyanostilbene superstructures generate both anion- and water-conducting pathways, where water clusters are transiently stabilized through C–H···OH₂ interactions. Importantly, this chapter demonstrates for the first time how subtle modulation of binding strength and binding mode can directly govern water and anion permselectivity.

Chapter 3 explores the transmembrane transport activity of the simple molecular C–H donor hexachlorocyclohexane (HCH) diastereoisomers. Interestingly, among α-, β-, γ-, and δ-HCH isomers, only β- and δ-HCH exhibit significant anion transport activity despite showing similar anion-binding properties in solution. Specifically, only δ-HCH mediates Cl^– transport, whereas both β- and δ-HCH transport Br^– and NO₃^–, with δ-HCH displaying substantially higher activity. These striking differences arise from subtle steric variations between the two diastereoisomers. Steric hindrance in β-HCH prevents the formation of highly cooperative multivalent assemblies required to compensate for the dehydration penalty of chloride, thereby suppressing Cl^– transport. In contrast, δ-HCH forms highly cooperative supramolecular complexes that efficiently stabilize chloride during translocation. Overall, this chapter demonstrates how subtle steric effects can critically govern transmembrane transport permselectivity.

In Chapter 4, ultra-selective K⁺ transmembrane transport is achieved using simple molecular tweezers comprising benzo-15-crown-5 ether (benzo-15C5) recognition motifs appended to dipicolinamide or isophthalamide cores. This strategy enables co-facial K⁺ binding (i.e., sandwiching) between two benzo-15C5 units, efficiently stabilizing via a complete dehydration and shielding the cation within the hydrophobic membrane environment during its carrier-mediated translocation. In contrast, Na⁺ transport is suppressed because the smaller cation equatorially binds within the central cavity of a single 15C5 macrocycle, leaving axial positions exposed to the membrane and preventing the efficient sandwich-type stabilization observed for K⁺. Importantly, the exceptionally high K⁺/Na⁺ selectivity (~200), together with K⁺/H⁺ selectivity approaching 100, surpasses the selectivity limits reported to date for synthetic K⁺ transporters. These remarkable permselectivity properties are reflected in both passive and secondary-active K⁺ transport, culminating in long-term membrane potential responses reminiscent of natural K⁺ channels such as KcsA.

Chapter 5 discloses a family of shape-persistent macrocycles designed to accommodate a single water molecule through mutual donor-acceptor H bonding, and for water-water interaction within the macrocyclic channel. Their negative curvature (i.e., saddle-shaped) facilitates directional (columnar) self-assembly, driven mainly by π–π stacking interactions, generating highly confined water channels in which water molecules adopt unique dipolar orientation dictated by the supramolecular stacking pattern. Specifically, syn stacking induces syn-oriented water dipoles, whereas anti stacking promotes anti-oriented dipole arrangements. These stacking modes are in part controlled by the substituents appended to the macrocyclic scaffolds. The resulting channels exhibit moderate-to-high water permeability together with excellent salt rejection, rendering these derivatives promising candidates for seawater desalination applications. This potential is further strengthened by the anticipated compatibility of the aromatic macrocycles with polyaromatic membrane matrix.

Overall, this thesis combines the molecular design of simple and potentially large-scale accessible biomimetic transporters with exceptionally high NO₃^–, K⁺, and water transport selectivity, thereby opening new opportunities for biological and seawater desalination applications. Through the introduction of new concepts and valuable mechanistic insights, this work provides a source of inspiration for the development of increasingly diverse and selective biomimetic transport systems aimed at further advancing their medical and non-medical applications.