Ioan STROIA
a soutenu sa thèse le jeudi 3 septembre 2026
Transport transmembranaire biomimétique hautement sélectif de l’eau et des ions
Devant le jury composé de :
M. Mihail BARBOIU, Directeur de Recherche, CNRS, IEM, Université de Montpellier, directeur de thèse
Mme. Emilie MOULIN, Directrice de Recherche, CNRS, ICS, Université de Strasbourg, rapportrice
M. Olivier SIRI, Directeur de Recherche, CNRS, Aix-Marseille Université, rapporteur
Mme. Niculina HADADE, Professeur, Babeș-Bolyai University, examinatrice
Mme. Mona SEMSARILAR, Directrice de Recherche, CNRS, IEM, Université de Montpellier, examinatrice
Résumé :
Le transport transmembranaire de l’eau, des ions et d’autres espèces physiologiquement pertinentes est un processus fondamental dans toutes les formes de vie connues. Des protéines de transport transmembranaire spécialisées orchestrent le passage de ces solutés avec une sélectivité remarquable, en réponse à divers stimuli, notamment les gradients électrochimiques, la lumière, la température et la signalisation chimique. Imiter la fonction des canaux naturels représente une stratégie ambitieuse et de pointe pour traiter les maladies associées au dysfonctionnement des protéines de transport, tout en contribuant au développement de technologies industrielles émergentes dans la purification de l’eau, la production d’énergie et le stockage de l’énergie. Bien que des progrès importants aient été réalisés dans le développement de systèmes biomimétiques de transport de l’eau et des ions, la sélectivité des transporteurs artificiels reste encore très inférieure à celle des protéines de transport naturelles. Dans les applications biomédicales, par exemple, le rôle précis et l’importance de la sélectivité des transporteurs ne sont pas encore entièrement compris. En parallèle, dans le dessalement de l’eau de mer par osmose inverse, seul un nombre limité de canaux artificiels pour l’eau, AWCs, a réussi à dépasser partiellement le compromis classique entre perméabilité et sélectivité.
Dans cette thèse, différentes stratégies biomimétiques de conception de novo de transporteurs sélectifs et de canaux auto-assemblés sont mises en œuvre afin d’obtenir un transport transmembranaire très efficace du nitrate, du potassium et de l’eau.
Plus précisément, le Chapitre 2 explore l’affaiblissement de la force des donneurs de liaison hydrogène, HB, en passant de donneurs N–H à des donneurs C–H ajustables, à l’aide de structures simples à base de cyanostilbène. Cette stratégie supprime le transport de Cl– en raison d’une compensation insuffisante de sa pénalité de déshydratation, tout en conservant un transport efficace de NO3– grâce à son énergie de déshydratation plus faible. Elle conduit ainsi, dans certains cas, à des sélectivités NO3–/Cl– supérieures à 200. De manière intéressante, un affaiblissement supplémentaire de la force des donneurs C–H supprime même le transport de –, ce qui oriente le système vers une translocation sélective de l’eau. Les superstructures auto-assemblées de cyanostilbène génèrent à la fois des voies de conduction pour les anions et pour l’eau, dans lesquelles des clusters d’eau sont stabilisés de façon transitoire par des interactions C–H···OH2. Ce chapitre démontre pour la première fois comment une modulation subtile de la force et du mode de liaison peut gouverner directement la perméosélectivité vis-à-vis de l’eau et des anions.
Le chapitre 3 explore l’activité de transport transmembranaire des diastéréoisomères de l’hexachlorocyclohexane, HCH, un donneur moléculaire C–H simple. De manière intéressante, parmi les isomères α-, β-, γ- et δ-HCH, seuls β- et δ-HCH présentent une activité significative de transport d’anions, malgré des propriétés de liaison aux anions similaires en solution. Plus précisément, seul δ-HCH assure le transport de Cl–, tandis que β- et δ-HCH transportent tous deux Br– et NO3–, δ-HCH présentant une activité nettement plus élevée. Ces différences marquées proviennent de variations stériques subtiles entre les deux diastéréoisomères. L’encombrement stérique dans β-HCH empêche la formation d’assemblages multivalents fortement coopératifs, nécessaires pour compenser la pénalité de déshydratation du chlorure, ce qui supprime le transport de Cl–. En revanche, δ-HCH forme des complexes supramoléculaires fortement coopératifs qui stabilisent efficacement le chlorure pendant sa translocation. Globalement, ce chapitre démontre comment des effets stériques subtils peuvent gouverner de façon critique la perméosélectivité du transport transmembranaire.
Dans le chapitre 4, un transport transmembranaire ultra-sélectif de K+ est obtenu à l’aide de pinces moléculaires simples comprenant des motifs de reconnaissance benzo-15-couronne-5 éther, benzo-15C5, greffés sur des cœurs dipicolinamide ou isophtalamide. Cette stratégie permet une coordination cofaciale de K+, c’est-à-dire une complexation de type sandwich, entre deux unités benzo-15C5. Elle stabilise ainsi efficacement le cation par déshydratation complète et le protège dans l’environnement hydrophobe de la membrane pendant sa translocation par mécanisme de transporteur. En revanche, le transport de Na+ est supprimé, car ce cation plus petit se lie de manière équatoriale dans la cavité centrale d’un seul macrocycle 15C5. Ses positions axiales restent alors exposées à la membrane, ce qui empêche la stabilisation efficace de type sandwich observée pour K+. La sélectivité K+/Na+ exceptionnellement élevée, environ 200, associée à une sélectivité K+/H+ proche de 100, dépasse les limites de sélectivité rapportées à ce jour pour les transporteurs synthétiques de K+. Ces propriétés remarquables de perméosélectivité se reflètent dans le transport passif et le transport secondairement actif de K+, menant à des réponses durables du potentiel membranaire qui rappellent celles des canaux naturels K+, tels que KcsA.
Le chapitre 5 présente une famille de macrocycles à structure persistante, conçus pour accueillir une seule molécule d’eau par liaisons hydrogène mutuelles donneur-accepteur et pour permettre des interactions eau-eau au sein du canal macrocyclique. Leur courbure négative, c’est-à-dire leur géométrie en selle, facilite un auto-assemblage directionnel, de type colonnaire, principalement guidé par des interactions π–π. Cet assemblage génère des canaux d’eau fortement confinés, dans lesquels les molécules d’eau adoptent une orientation dipolaire unique, dictée par le mode d’empilement supramoléculaire. Plus précisément, un empilement syn induit des dipôles d’eau orientés syn, tandis qu’un empilement anti favorise des arrangements dipolaires orientés anti. Ces modes d’empilement sont en partie contrôlés par les substituants greffés sur les échafaudages macrocycliques. Les canaux obtenus présentent une perméabilité à l’eau modérée à élevée, associée à un excellent rejet des sels, ce qui fait de ces dérivés des candidats prometteurs pour des applications de dessalement de l’eau de mer. Ce potentiel est encore renforcé par la compatibilité attendue des macrocycles aromatiques avec des matrices membranaires polyaromatiques.
Dans l’ensemble, cette thèse associe la conception moléculaire de transporteurs biomimétiques simples, potentiellement accessibles à grande échelle, à des sélectivités exceptionnellement élevées pour le transport de NO3–, de K+ et de l’eau. Elle ouvre ainsi de nouvelles perspectives pour des applications biologiques et pour le dessalement de l’eau de mer. En introduisant de nouveaux concepts et des connaissances mécanistiques précieuses, ce travail constitue une source d’inspiration pour le développement de systèmes de transport biomimétiques plus diversifiés et plus sélectifs, destinés à faire progresser leurs applications médicales et non médicales.
