Conception d’un ciment à base de phosphates de calcium pour la régénération osseuse et la libération de médicaments
Design of calcium phosphate-based cement for bone regeneration and drug delivery
devant le jury composé de :
– Christèle COMBES, Pr. des Universités, INP-ENSIACET, Toulouse – Rapportrice,
– Nathalie ROCHET, Chargée de Recherche, iBV, Nice – Rapportrice,
– Xavier GARRIC, Pr. des Universités, IBMM, Montpellier – Examinateur,
– Sébastien GENESTA, COO, Biologics4Life, Aix en Provence – Examinateur,
– Mikhael BECHELANY, Directeur de Recherche CNRS, IEM, Montpellier – Directeur de thèse,
– Vincent CAVAILLÈS, Directeur de Recherche CNRS, IRCM, Montpellier – Co-directeur de thèse
Résumé :
Au-delà de garantir la régénération de l’os tout au long de la vie de l’organisme, le remodelage osseux permet d’éliminer des parties lésées d’un os, de réparer des défauts et de cicatriser des fractures. Cependant dans certains cas critiques plus complexes (pathologies osseuses, blessures critiques etc.) le remodelage osseux seul ne suffit pas et requiert l’implantation d’un substitut osseux pour combler le défaut. Dans ce cas, l’autogreffe a longtemps été présentée comme « étalon d’or », mais en réalité la qualité et surtout la quantité de greffon disponible sont de vraies limites. Depuis plusieurs dizaines d’années, les biomatériaux synthétiques ont pris une place centrale pour répondre aux problématiques cliniques. Dans ce contexte, un intérêt récent a é té soulevé concernant l’élément magnésium, par rapport à son implication dans le micro-environnement osseux.
L’objectif de ce travail de thèse était l’étude des propriétés physico chimiques et biologiques des ciments injectables à base de phosphate de magnésium et de phosphates de calcium (MgCPC), pour répondre à des indications cliniques en traumatologie et en orthopédie.
Une première partie de la thèse a été dédiée à la caractérisation des propriétés physico chimiques des ciments MgCPC et à l’influence des modifications de composition des phases solides et liquides sur les caractéristiques finales du ciment.
L’ajout d’une fraction de calcium dans un ciment à base de phosphates de magnésium a permis de réguler le temps de prise, la rhéologie du ciment et la température au moment de la prise. Les résultats obtenus ont conduit à la création d’une formulation satisfaisante d’un point de vue physico chimiques et biologiques pour proposer une utilisation clinique du MgCPC pour des indications en traumatologie.
Dans une seconde partie des travaux de thèse, des prototypes de ciment MgCPC combinés à des principes actifs ont été proposés. Les études physico chimiques ont permis de réaliser l’incorporation de deux bisphosphonates (alendronate de sodium et risédronate de sodium) ou de carbonate de strontium dans le ciment par i) méthode directe en mélangeant les composés directement dans la phase poudre, ii) par méthode indirecte en encapsulant les composés dans des microsphères de polymère, elles -mêmes ensuite mélangées dans le ciment. L’ajout du bisphosphonate ou du carbonate de strontium a pu être réalisé en limitant les impacts des caractéristiques du ciment par rapport au ciment contrôle MgCPC. Les résultats ont montré que dans les deux cas, il était ainsi possible de contrôler la cinétique de relargage de ces principes actifs pour garantir la libération continue dans le temps localement sur le site osseux. Des expériences in vitro et in vivo sont en cours de finalisation pour démontrer qu’elle technologie est la plus efficace pour l’utilisation d’un ciment MgCPC en orthopédie dans des indications ostéoporotiques.
Abstract :
In addition to keep the bone regeneration throughout the life, bone remodeling process makes it possible to eliminate damaged pieces of bone, repair defects and heal fractures. However, in certain critical and more comple x cases (bone pathologies, critical injuries, etc.) bone remodeling alone is not sufficient and requires the implantation of a bone substitute materials to fill the defect. In this case, autograft has long been presented as the « gold standard », but in real ity, the quality and especially the quantity of graft available are limited. For several decades, synthetic biomaterials have taken a main role in addressing clinical iss ues. In this
context, a recent interest has been raised concerning magnesium ions, thanks to its involvement in the bone microenvironment functions.
The objective of this thesis was the study of the physicochemical and biological properties of injectable cements based on magnesium phosphate and calcium phosphates (MgCPC), in order to give solutions for clinical indications in traumatology and orthopaedics.
The first part of the thesis was dedicated to the characterization of the physicochemical properties of MgCPC cements and the influence of solid and liquid phases modifications on the final cement properties. The addition of calcium in a magnesium phosphate-based cement allowed to control the setting time, the rheology of the cement and the temperature during the setting time. The results obtained led to the creation of a satisfactory formulation from a physicochemical and biological point of view, to propose a clinical use of MgCPC for traumatological indications.
In a second part of the thesis work, prototypes of MgCPC cement combined with active principles were proposed. The physicochemical studies allowed the incorporation of two bisphosphonates (sodium alendronate and sodium risedronate) or strontium carbonate in the cement by i) direct method by mixing the compounds directly in the powder phase, ii) by indirect m ethod by encapsulating the compounds in polymer microspheres, which are then mixed in the cement. The addition of the bisphosphonate or strontium carbonate could be achieved by limiting the impacts of the cement characteristics compared to the MgCPC control cement. The results showed that in both cases, it was possible to control the release kinetics of these active ingredients to ensure continuous release over time locally at the bone site. In vitro and in vivo experiments are being finalized to demonstrate wh ich technology is the most effective for the use of MgCPC cement in orthopaedics in osteoporotic indications.
